Die Serie basiert auf dem fiktionalen Szenario, dass durch eine Mutation menschlicher Gene eine neue humanoide Spezies namens Diclonius (pl. Diclonii) entsteht. Diclonii unterscheiden sich von Menschen äußerlich nur durch zwei kleine Hörner, die ihnen auf dem Kopf wachsen. Darüber hinaus verfügen sie über Arme, die so schnell vibrieren, dass sie für das normale Auge nicht sichtbar sind. Diese Arme können mühelos Körperteile durchtrennen und auch herumliegende Gegenstände wie Projektile verwenden. Die Anzahl, Länge und Stärke dieser Arme variiert dabei sehr stark von Diclonius zu Diclonius. Im Anime werden diese Arme auch als Vektoren bezeichnet.
Ein weiteres Charakteristikum der Diclonii ist die eingeschränkte Reproduktionsfähigkeit: Es wird hier unterschieden zwischen Diclonius und Silpeliten (Ein Silpelit ist ein von Menschen geborener Diclonius). Erstere verfügen über Fortpflanzungsorgane und können sich auch auf natürlichem Wege fortpflanzen. Silpeliten sind jedoch unfruchtbar, da ihnen die Fortpflanzungsorgane fehlen. Beide Arten sind in der Lage, einen Menschen mit ihren Vektoren mit einem Virus zu infizieren, der zur Folge hat, dass das nächste von der infizierten Person gezeugte Kind ebenfalls ein Silpelit wird. Es existieren nur wenige echte Diclonii, von denen Lucy der erstgeborene Diclonius ist. Der Zustand ist vergleichbar der Allopolyploidie.
Beide Arten – Diclonius und Silpelit – besitzen einen zusätzlichen Sinn, der es ihnen erlaubt, sich über eine größere Entfernung hinweg aufzuspüren. Zudem zeigen bereits junge Diclonii (etwa im Grundschulalter) die Fähigkeit ihre Arme einzusetzen, die mit der Zeit aber noch länger werden und an Kraft gewinnen. Sie besitzen ein nur sehr geringes Schuldbewusstsein, was sie dazu veranlasst sie umgebende Menschen wahllos zu töten. Ihren Eltern gegenüber zeigen sie eine tiefe Zuneigung und verspüren nicht den Drang sie zu töten. Jedoch erkennen sie sehr genau den Unterschied zwischen ihren eigenen Eltern und einem Ersatz dieser.
n einer privaten Forschungsinstitution werden mindestens drei Diclonii, darunter auch Lucy, unter starken Sicherheitsvorkehrungen gefangen gehalten. Diese Einrichtung wird von der Regierung finanziert und hat die Aufgabe, alle neugeborenen Diclonii zu töten, da sie sich bereits im Kindesalter in „Killermaschinen“ verwandeln können. Die noch lebenden Diclonii werden in dem Labor für grausame Forschungen missbraucht, um mehr über die Eigenschaften der Diclonii herauszufinden und einen Weg zu finden, Betroffene von dem Virus zu heilen. Durch eine Unachtsamkeit des Personals gelingt es Lucy, aus dem Hochsicherheitslabor, das sich auf einer kleinen Insel befindet, zu fliehen. Auf dem Weg nach draußen tötet sie viele Menschen und stürzt schließlich, von einem Scharfschützengewehr eines Sicherheitsbeamten am Kopf getroffen, ins Meer.
Am nächsten Tag wird Lucy, die durch den Treffer eine Persönlichkeitsspaltung erlitt, am Strand von Kohta und Yuka, zwei Studenten, gefunden und mit nach Hause genommen. Die zweite Seite von Lucy ist harmlos und besitzt nicht einmal die Gabe zu sprechen, sie sagt immer nur „Nyu“ (später lernt sie auch andere Worte, wie „Kohta“), weshalb die Studenten sie Nyu nennen.
Da Lucy nach den Ansichten des Forschungslabors gefährlich ist, versuchen sie, mit einer Spezialeinheit Lucy einzufangen oder zu töten. Dies schlägt allerdings komplett fehl, weil die Soldaten nicht auf die Fähigkeiten Nyus vorbereitet sind, die sich in gefährlichen Situationen wieder für eine gewisse Zeit in Lucy zurückverwandelt. Sobald sich Lucy jedoch wieder an ein Stück aus ihrer Vergangenheit erinnert, wird sie wieder zur unschuldigen Nyu.
Nachdem der erste Versuch ein Debakel war, schicken sie nun auch Nana, eine sehr sanftmütige und gehorsame Diclonius. Nana (oder auch „Nummer 7“) lebte seit ihrer Geburt im Labor und erduldete unzählige Experimente. Im Laufe der Jahre redete sie sich selbst ein, dass Kurama ihr Vater ist. Auf diesen hört sie ohne jegliche Widerrede und versucht immer, ihn stolz zu machen. Nana erhält von ihm die Aufgabe, Lucy zu fangen, damit sie wieder ins Labor gebracht werden kann. Als es zum Kampf kommt, ist Nana zunächst im Vorteil, da ihre Vektoren eine größere Reichweite haben. Doch in einem Moment der Ablenkung, der durch Mayu verursacht wird, gewinnt Lucy die Oberhand. Sie trennt Nana alle vier Gliedmaßen ab und flüchtet schließlich, als die Professoren und Soldaten anrücken.
Nach diesem weiteren Fehlschlag sollte Nana eigentlich getötet werden, da sie nun keinen Nutzen mehr hat, doch ihr „Vater“ schafft es, ihr künstliche Gliedmaßen zu beschaffen und ihr mit einer Menge Geld, mit dem sie jedoch nicht umgehen kann, zur Flucht zu verhelfen. Nana wird später von dem jungen Mädchen Mayu, das bei Kohta und Yuka Zuflucht fand und zu Nana ein enges Verhältnis aufbaut, gefunden und in die Familie aufgenommen.
Da alles nichts hilft, schicken die Forscher Mariko als ihre ultimative Waffe, um Lucy endgültig zu vernichten. Sie ist ein „Super-Silpelit" mit 26 (anstatt der üblichen 4) Vektoren, die eine Reichweite von über 11 Metern haben (Im Manga besitzt Mariko wesentlich mehr Arme und eine höhere Reichweite). Tatsächlich unterliegt Lucy und verliert eines ihrer Hörner. Doch Mariko wird, bevor sie Lucy exekutieren kann, von ihrem Vater aus dem Kampf geholt und beide sterben, auf Bitte von Kurama, durch die Sprengsätze, die zur Kontrolle von Mariko in ihren Körper implantiert wurden.
Lucy beichtet Kohta daraufhin ihre Mission, die Menschheit durch den Diclonius zu ersetzen und was es mit all dem auf sich hat. Sie erzählt ihm ebenfalls, dass sie als Kind seine Schwester und seinen Vater umgebracht hat und bittet ihn um Vergebung. Nun kehrt auch Kohtas Gedächtnis an seine Kindheit zurück. Er verzeiht ihr zwar nicht den Mord an seiner Schwester und seinem Vater, jedoch gesteht er ihr seine Liebe zu Nyu und der jungen Lucy. Lucy tritt vor die Soldaten. Die Kamera schwenkt nach oben und man sieht zwei ihrer Vektoren in die Höhe schießen. Dann wird ihr zweites Horn abgetrennt. Es ist nicht klar, ob Lucy überlebt hat, jedoch spricht der Einsatz ihrer Vektoren dafür. Durch den Verlust ihrer Hörner ist sie außerdem äußerlich ein Mensch geworden, was ihr ermöglicht unter Menschen zu leben. Zudem erscheint am Ende der 13. Episode „Erleuchtung“, vor der Tür zu Yukas Haus eine Person, die zwar nicht gezeigt wird, der Silhouette nach aber Lucy sehr ähnelt.
