Der junge Sergeant Sousuke Sagara wird von der international agierenden Organisation Mithril beauftragt, die Oberschülerin Kaname Chidori vor Terroristen zu schützen.

Da Sousuke aber bereits in seiner Kindheit Söldner in Helmajistan (in Full Metal Panic das Äquivalent zu Afghanistan) war, mangelt es ihm an gesundem Menschenverstand. So kommt es, dass Sousuke, der beim Militär ein ausgezeichneter Arm Slave-Pilot ist, des Öfteren Situationen missinterpretiert und diese mit Waffengewalt oder Sprengstoff zu lösen versucht. Die Handlung zeigt dabei immer wieder die Kontraste von Kanames Welt, der Schule und dem „normalen“ Leben, und Sousukes Welt, dem Militär und dem Krieg. Während Kaname in Sousukes Welt häufig von großem Nutzen ist (bedingt durch ihre außergewöhnliche Begabung), hat Sousuke massive Probleme sich in der „normalen Welt“ zurechtzufinden.

Das Leben in der Schule macht jedoch nur einen Teil des Anime aus und wird in der Nachfolgerserie Full Metal Panic? Fumoffu komödienlastig dargestellt. Den bedeutenderen Teil der Serie ist Sousuke als Soldat und Pilot des Arbalest, einem mit Lambda-Driver ausgestatteten Arm-Slave tätig. Dabei trifft er immer wieder auf Gauron, einem Gegner, den er schon in seiner Kindheit in Helmajistan bekämpfte und der über einen gleichwertig ausgerüsteten Arm-Slave verfügt. Letzten Endes gelingt es Gauron Mithrils Kommando-U-Boot, die Tuatha De Danann, zu übernehmen, welches unter dem Kommando von Teletha (Tessa) Testarossa und als mobiler Stützpunkt dient. Gemeinsam mit seinem Team - Sergeant Kurtz und Sergeant Major Mao - und der Hilfe von Kaname gelingt es Sousuke jedoch, das U-Boot zurückzugewinnen und Gauron schließlich zu besiegen.